CHE COS'È L'ACIDO IALURONICO

Glossario Ialuronico
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AMPc: 3'-5' adenosin-monofosfato-ciclico detto anche "secondo messaggero", viene prodotto dall'adenilato ciclasi, un enzima localizzabile a livello della membrana plasmatica, a partire da ATP. La sua funzione è quella di regolare attraverso il sistema della protein-chinasi il metabolismo cellulare in risposta a determinati segnali.
Nella monografia è correlato direttamente ai livelli di prostaglandine in corso di sinovite.

ANGIOGENESI: è il meccanismo di neo-produzione capillare. Lungo le reti microcircolatorie sono presenti cellule protodifferenziate in grado, se opportunamente stimolate, di originare delle nuove reti microcircolatorie (shunt) di compenso finalizzate a riequilibrare la microdinamica circolatoria. Frammenti di acido ialuronico a basso peso (HA) molecolare sembrano possedere questa capacità induttiva. In corso di sinovite si relizza una considerevole angiogenesi secondaria a microtraumi vascolari.

ANTICORPI MONOCLONALI: immunoglobuline paragonabili a sofisticati reagenti, capaci di riconoscere specifici marcatori molecolari; consentono di riconoscere le varie sottopopolazioni cellulari del liquido sinoviale e possono indicare se queste esprimono sulla loro membrana antigeni di attivazione. Gli antigeni di attivazione sono marker cellulari della progressione clinica di un processo infiammatorio.

ARTICOLAZIONE: il complesso delle strutture che mantiene in reciproca contiguità due o più superfici ossee. Nella monografia si discute della diartrosi in cui la cavità articolare è rivestita e delimitata da una membrana di scorrimento detta sinovia.

ARTROSI: malattia delle articolazioni che colpisce in modo degenerativo la cartilagine diartrodiale; la reazione infiammatoria sinoviale interviene solo in via secondaria. Questo carattere differenzia l'artrosi dall'artrite vera e propria dove l'infiammazione è primitiva.

ATTIVAZIONE MACROFAGICA: in corso di sinovite. i macrofagi residenti nel liquido sinoviale passano progressivamente da una situazione metabolica quiescente a una attiva, specializzandosi per una efficace fagocitosi. Lo stato attivato è dimostrabile attraverso la immunofenotipizzazione con anticorpi monoclonali in grado di riconoscere specifici antigeni di attivazione (DP,DQ,DR). Un trattamento con acido ialuronico è in grado di attenuare l'espressione di questi antigeni.

ATTIVAZIONE SINOVIOCITARIA: a seguito della flogosi o in tempi concomitanti, i sinoviociti vanno incontro ad una intensa iperplasia compensatoria, che evolve ulteriormente in una ipertrofia del lining sinoviocitico. Il trattamento con acido ialuronico è in grado di bloccare questa reattività sinoviocitaria pervenendo così ad un pieno recupero funzionale della sinovia.

BARRIERA EMATO-SINOVIALE: è costituita dall'assieme dei filtri di 1° e 11° e 111° livello(I° livello = rete microcircolatoria, II° livello = lamina basale, III° livello = fitta rete di collagene e proteoglicani).
Attraverso queste complesse interfacce il plasma viene dializzato e trasformato in liquido sinoviale grazie all'aggiunta di acido ialuronico da parte dei Sinoviocitidi tipo B. La barriera controlla l'immissione delle cellule del sangue nel liquido sinoviale impedendo l'ingresso ai polimortonucleati. In corso di sinovite la membrana può essere lesa a più livelli. Uno degli obiettivi del trattamento con acido ialuronico è quello di ripristinare l'efficacia strutturale e funzionale della barriera.

CATEPSINA G: enzima prodotto dal condrocita in grado di staccare i proteoglicani dall'acido ialuronico. Questa attività coincide con il crollo strutturale dei complessi proteoglicanici.

CITOCHINE: proteine prodotte da linfociti attivati in grado di regolare il metabolismo dei condrociti attraverso una esaltazione della fase demolitiva e litica dei complessi proteoglicanici. Attraverso un incremento di questa attività si realizza una massiva perdita di proteoglicani dalla cartilagine articolare.

CITOSCHELETRO: il complesso intracellulare delle proteine contrattili in grado di regolare il traffico metabolico cellulare ed assicurare la motilità cellulare.
Il citoscheletro si struttura in microtubuli, microfilamenti e filamenti intermedi. Questi ultimi, in particolare, aumentano enormemente a livello dell'endotelio sinoviale, intaccando in questo modo il funzionamento della cellula (filtro di I° livello della barriere emato-sinoviale) che presenta una considerevole iperplasia.

COLLAGENE: proteina fibrosa che si organizza in fasci capaci di assicurare a livello del tessuto connettivo lo scarico delle forze di trazione. Nella cartilagine articolare la sua microrganizzazione a fasci orientati è teoricamente associata ai proteoglicani che ne controllano l'orientamento. Forma un canestro intorno ai condrociti, che attraverso una fine maglia di acido ialuronico a loro volta si connettono alla parete interna di questo canestro grossolanamente ovoidale detto condrone.

CONDRONE: è l'unità morfo funzionale della cartilagine articolare.
Il condrocita è infatti circondato da una fitta e soffice matrice, ad alto contenuto di acido ialuronico e proteoglicani a sua volta racchiusa da una sorta di canestro fibrillare.

CONDROPATIE: artropatie la cui principale localizzazione è a livello della cartilagine articolare. Si suddividono in:
infiammatorie (reumatismo articolare, artrite reumatoide)
degenerative (artrosi, lupus sistemico, panarterite nodosa, sclerodermia dermatomiosite)
metaboliche (gotta,condrocalcinosi, artropatia alcaptonurica, artopatia ossalica).

DEGRADAZIONE COLLAGENE: involuzione della normale disposizione tridimensionale dei fasci di collagene a livello della cartilagine articolare. Si passa dal progressivo sfiancamento dei fasci alla loro rottura con successiva fibrillazione.
Una volta liberatesi le singole microfibrille vengono progressivamente degradate da opportuni sistemi già predisposti dal condrocita. Le citochine possono incrementare la fase degradativa.

EDEMA: aumento del liquido interstiziale tessutale per incremento della permeabilità della parete capillare conseguente al processo flogistico. In corso di sinovite la sostanza fondamentale del tessuto connettivo della membrana sinoviale subisce un processo di depolimerizzazione per cui diventa più fluida; viene invasa dal plasma che fuoriesce dai capillari vasodilatati producendo così edema.

ENDOTELIO: sono le cellule che costituiscono il rivestimento interno vascolare. Da sole sono in grado di formare una miriade di microcanali, la rete capillare, attraverso cui si realizza la cessione di metaboliti ed il recupero delle scorie metaboliche. Queste reti costituiscono il tronco di connessione tra la circolazione arteriosa e quella venosa.
La sinovia umana presenta all'incirca 80.000 capillari per centimetro quadrato. L'endotelio costituisce il filtro di I° livello della barriera ematosinoviale.

FACS: acronimo di Flurescence Activeted Celi Sorter, la tecnologia che consente di valutare le caratteristiche strutturali e- fenotipiche delle popolazioni cellulari del liquido sinoviale.
Queste vengono pretrattate con anticorpi monoclonali fluorescenti che riconoscono specifici antigeni marcatori; è possibile, in questo modo, identificare ed isolare le varie sottopopolazioni cellulari.
È interessante sottolineare come l'effetto di un trattamento con Hyalgan si possa monitorare attraverso le modificazioni indotte sull'espressione fenotipica delle popolazioni cellulari del liquido cellulare.

FIBRO-CARTILAGINE: tessuto di reazione che si origina durante la riparazione del tessuto cartilagineo articolare.
Accanto ad isolotti di tessuto cartilagineo, organizzato in condroni, è osservabile un tessuto reticolare, disomogeneo, più o meno ispessito, ricco in cellule di aspetto fibroblastico. Il modulo elastico di questo tessuto non è sovrapponibile a quello caratteristico della cartilagine convenzionale, pertanto è generalmente ritenuto un tessuto non valido nell'ottica riparativa.
Tuttavia la somministrazione di acido ialuronico ad alto peso può indirizzare e guidare il differenziamento della porzione reticolare verso il fenotipo condrocitario.

FIBRINA: proteina che deriva dalla scissione del fibrinogeno. È cosituita da monomeri elementari che intragendo tra loro possono originare delle reti tridimensionali. In corso di sinovite si realizza una imponente reazione fibrinica che imbriglia e induce una marcata degenerazione sinoviocitica.
Il reticolo polimerizzato di fibrina viene successivamente dissolto e rimosso dalla plasmina. Questo enzima induce ulteriori effetti attivando a livello cartilagineo il sistema delle metallo proteasi inducendo, pertanto, una perdita di proteoglicani dalla cartilagine articolare.

FIBRILLAZIONE: il collasso dei fasci di collagene della cartilagine articolare determina una frammentazione delle strutture portanti che si dissociano nei sistemi microfibrillari costituenti dando luogo alla fibrillazione.

FILAMENTI INTERMEDI: uno dei componenti del citoscheletro responsabile di conferire resistenza meccanica alla cellula. Aumenta considerevolmente in corso di sinovite a livello dell'endotelio sinoviale determinando in questo una perdita della propria elasticità interna. In tal modo si realizza un danneggiamento del filtro di I° livello della barriera ematosinoviale.

GABBIE DI PROTEZIONE: sono identificabili con la capsula stessa del condrone. Costituiscono il sistema meccanico di protezione e connessione alla rete microfibrillare cartilaginea.

IMMUNOGLOBULINE: molecole proteiche a forma di Y che legano e neutralizzano un antigene. Sono composte di unità di 4 catene polipeptidiche legate assieme da ponti disolfuro. Possono essere divise in cinque classi: lgG,lgM,IgA,lgD,lgE. Passano attraverso la barriera ematosinoviale e sono pertanto un costituente del liquido sinoviale. Un loro incremento tuttavia può essere correlato ad una produzione locale per attivazione linfocito-plasmacellulare B, in questo caso il loro studio può fornire utili indicazioni cliniche sull'evoluzione della patologia in esame.

IMPILAMENTO: il globulo rosso è complessivamente soffice, flessibile ed elastico. La sua struttura viene momentaneamente distorta nelle fasi di passaggio attraverso le strette reti capillari. In corso di sinovite si determina stesi circolatoria e per effetto della tensione superficiale i globuli rossi tendono ad impilarsi l'uno sull'altro dando origine ai caratteristici "rouleaux", una pila di globuli rossi che ricordano tanti "mucchietti di monete". Dopo trattamento con Hyalgan l'effetto "rouleaux" è praticamente assente a livello della rete microcircolatoria sinoviale.

INTERLEUCHINE: o citochine, sono proteine prodotte da linfociti attivati. Solo recentemente sono state identificate da un punto di vista molecolare. Se ne conoscono sei grandi famiglie. Il loro effetto sulle varie componenti della matrice e dei tessuti è quanto mai vario.
Generalmente inducono un aumentato catabolismo della matrice. L'interleuchina 1 induce la produzione di acido ialuronico a basso peso molecolare.

LAMINA BASALE: è il supporto costituito da proteoglicani e glicoproteine e collagene su cui poggiano gli epiteli.
La rete endoteliale è rivestita da un "coat" costituito da proteoglicani e glicoproteine assimilabile alla lamina basale convenzionale. Questo rivestimento, ricco in acido ialuronico, è identificabile con il filtro di II livello della barriera ematosinoviale.

LINFOCITI: cellule caratterizzate da un grosso nucleo apparentemente inerte circondato da uno scarso citoplasma.
Si dividono in tre grosse famiglie indistinguibili al microscopio ottico dette T, B, K.
I linfociti B, differenziandosi in plasmacellule, sintetizzano e secernono anticorpi.
I linfociti K (Killer) attraverso citotossine distruggono direttamente le cellule trasformate o abberranti.

LINING: è lo strato sinoviocitico che tappezza la cavità sinoviale. Si tratta di un rivestimento non omogeneo per il fatto che esistono dei lining particolarmente ricchi in sinoviociti B (caratteristici dei territori sinoviali sottoposti a forte sollecitazioni meccaniche), e lining in cui il sinoviocita di tipo A è maggioritario.
Quest'ultimo tipo di lining è caratteristico delle zone in cui gli effetti meccanici sono meno immediati e discontinui. In questi distretti il lining può ricoprire frange e villi.

LIQUIDO SINOVIALE: è un dializzato di plasma, ricco in acido ialuronico, prodotto dall'attività integrata dei vari costituenti della barriera ematosinoviale. In condizioni patologiche è un importante "indicatore" della progressione clinica e dello stato della patologia.

LUBRIFICAZIONE: è la capacità di abbattere il calore da attrito che si realizza durante la meccanica articolare. L'effetto lubrificante è da ascrivere globalmente al liquido sinoviale ed ai complessi che costituisce con alcune proteine specifiche e con materiale aspecifico quale frammenti di collagene derivati dalla fase catabolica.
Il liquido sinoviale, grazie a queste interazioni che l'acido ialuronico stabilisce, è assimilabile ad un fluido pseudoplastico, non newtoniano, capace di transitare da una fase di gel a sol, in relazione a sollecitazioni meccaniche. In questo modo si rende disponibile un considerevole quantitativo di acqua capace di annullare il calore prodotto dall'attrito.
Al cessare delle sollecitazioni meccaniche l'acido ialuronico, complessato al materiale proteico, assume nuovamente acqua pronto a riesprimere l'effetto lubrificante.

MEMBRANA SINOVIALE: è il rivestimento interno della capsula articolare. Riccamente vascolarizzata, possiede una fitta rete microcircolatoria funzionalmente strutturata a costituire la "barriera ematosinoviale". Dall'attività globale della membrana sinoviale scaturisce la produzione controllata del liquido sinoviale e l'immissione programmata di popolazioni cellulari all'interno della cavità articolare.

METALLOPROTEASI: sono enzimi prodotti e dismessi dal condrocita direttamente nella matrice cartilaginea extraarticolare in forma inibita, grazie alla presenza di inibitori strutturali che se rimossi, rendono attiva la metallo proteasi.
Molte citochine sono in grado di rimuovere questa inibizione attivando in questo modo le metalloproteasi che vengono così ad iniziare la loro azione di scissione della componente proteoglicanica.

MONOCITA-MACROFAGO: i monociti del sangue circolante possono attraversare la barriera ematosinoviale, migrare nella sinovia stessa e raggiungere la cavità articolare dove si stabiliscono come macrofagi fissi.
La reattività locale può ulteriormente attivarli e reclutarli per processi fagocitici nell'ambito della risposta immunitaria.

MUCIN TEST: test di laboratorio eseguito sul liquido sinoviale in grado di suggerire la presenza di un processo infiammatorio. In condizioni di normalità il liquido sinoviale acidificato precipita dando luogo ad un materiale compatto e denso.
In condizioni di flogosi, le modificazioni quali-quantitative dell'acido ialuronico influenzano in ambiente acido la formazione del precipitato che risulta scarso e/o altamente friabile.

OBSOLESCENZA: involuzione strutturale della componente connettivo vascolare della matrice riscontrabile al termine di un processo sinovitico. Le figure di obsolescenza sono da interpretare come delle piccole cicatrici che residuano al termine di un processo flogistico.

OMEOSTASI: con il termine omeostasi si vuole indicare la condizione di equilibrio dell'ambiente interno degli organismi in grado di assicurare la normale attività fisiologica. L'acido ialuronico cura l'omeostasi articolare attraverso una efficiente lubrificazione, una valida protezione biomeccanica ed una costante apporto nutritizio.

OSSO SUBCONDRALE: è la porzione ossea su cui si insericse la cartilagine.
L'osso subcondrale assicura la nutrizione ed una parziale ossigenazione alle porzioni più profonde della cartilagine articolare. Durante un processo artrosico di grado elevato si può evidenziare in parte per usura e concomitante fissurazione della cartilagine articolare. In questo caso l'osso reagisce attraverso una parziale risposta riparativa.

PLASMINA: enzima formato dalla proteolisi del plasminogeno che agisce nell'idrolisi della proteina della coagulazione del sangue, la fibrina.
Al temine della fase degenerativa del processo sinovitica, la plasmino è impegnata nella dissoluzione della fibrina; a questa attività si accompagna una attivazione delle metalloproteasi della cartilagine articolare, che, proprio in peresenza diplasmino, possono attivarsi e demolire i proteoglicani della matrice.

POLIMORFONUCLEATI: fanno parte della famiglia dei globuli bianchi. Si dividono in tre classi, in base alle diverse affinità tintoriali (neutrofili, eosinofili, basofili). Queste caratteristiche tintoriali sono da ricollegare ad una serie di formazioni granulari che coincidono con il sistema litico della cellula.
I PMN non passano la barriera ematosinoviale e pertanto mancano nel liquido sinoviale in condizioni di normalità. In corso di sinovitesono le prime cellule a migrare e a dismettere fattori lesivi per il microambiente articolare.

PROSTAGLANDINE: si originano da acidi grassi a 20 atomi di Carbonio contenenti almeno 3 doppi legami e svolgono un importante ruolo di modulazione. Durante la fagocitosi si realizza un aumento della captazione di ossigeno, che porta alla liberazione di acido arachidonico; attraverso il sistema della cicloossigenasi viene avviata la biosintesi di prostaglandine.

PROTEASI: enzimi in grado di scindere la componente proteica dei proteoglicani. Vengono prodotti dal condrocita in "forma non attiva" e possono essere indirettamente attivati durante il processo infiammatorio ad opera di citochine.
Normalmente sono deputati al "turnover" catabolico controllato dei proteoglicani della cartilagine articolare.

PROTEOGLICANI: costituiscono il componente maggioritario della sostanza fondamentale del connettivo sono costituiti da un asse principale proteico (core protein) pesante circa 25.000 KD su cui sono inserite una serie di catene glicosoaminoglicaniche (GAG).
I GAG sono catene polisaccaridiche lineari, non ramificate, costituite dalla polimerizzazione di più unità disaccaridiche; l'unità disaccaridica di base è costituita da una esosamina e da acido ialuronico.
I principali GAG oltre all'acido ialuronico, sono il dermatan solfato, il condroitin 4 6 solfato ed il cheratan solfato.

RADICALI LIBERI: durante la fagocitosi si realizza una aumentata captazione di ossigeno molecolare O2. Da questo si originano una serie di forme reattive dell'ossigeno, quali ad esempio il radicale ossidrile OH, e lo stesso O2 che vengono definiti "radicali liberi". Questi a loro volta sono capaci, attaccando gli acidi grassi insaturi delle membrane biologiche, di innescare attraverso il meccanismo della lipoperossidazione (a cui fa seguito la lisi della membrana) una serie di prodotti di scarto, anch'essi fortemente tossici, come i radicali carbolipidici e gli endoperossidi. I radicali liberi svolgono una massiva azione citotossica.

SCAVANGER: o azione "spazzino" è quella svolta da molecole capaci di antagonizzare, rimuovere o bloccare i radicali liberi che si producono in corso di infiammazione. Molte sostanze posseggono una buona azione scavanger (acido salicilico,diflunisal,antiossidanti in genere).
L'acido ialuronico ha una ottima azione scavanger a cui si associa tuttavia una drastica riduzione del peso molecolare.

SETACCIO MOLECOLARE: è l'azione filtro esercitata da matrici extra cellulati ad alto contenuto in proteoglicani.
In particolare nella monografia il termine è riferito alla azione svolta dai proteoglicani che circondano la rete capillare della bariera emato-sinoviale (filtro di II e III livello). Da un punto di vista molecolare si tratta di una miscela di proteoglicani che interagendo tra loro, ed in particolare con l'acido ialuronico, originano dei lattici che costituiscono dei microcanali in cui può circolare l'acqua ed in particolare i soluti a "size" ben definito.
In questo modo si viene a realizzare l'esclusione di talune classi molecolari e viene facilitato il passaggio di altre.

SINOVIOCITA: sono le cellule costituenti il lining che riveste la cavità articolare. Pur presentando aspetti in microartroscopia ottica molto simili, da un punto di vista ultrastrutturale ed imunocitochimico risultano profondamente differenti.

SINOVIOCITA A: è paragonabile ad un macrofago altamente specializzato che regola alcune funzioni della barriera ematosinoviale e cura, attraverso la fagocitosi, la rimozione di materiale particolato. Controlla "indirettamente" il catabolismo condrocitario attraverso la produzione di citochine.
Questa produzione può esaltarsi in condizioni di flogosi.

SINOVIOCITA B: strutturalmente simile ad un fibroblasto, è responsabile della produzione di acido ialuronico che provede a sintetizzare unitamente a materiale glicoproteico che viene aggiunto al dializzato plasmatico per costituire il liquido sinoviale finale. Possiede una notevole flessibilità nei meccanismi preposti alla sintesi dello ialuronico, potendo alternativamene esprimere pesi molecolari differenti attraverso un fine meccanismo di regolazione che in condizioni patologiche sembra perdere privilegiando in questo modo la biosintesi di acido ialuronico a basso peso molecolare.

STRATO AMORFO: è così definito il rivestimento di acido ialuronico che si stratifica sulla superficie esterna della cartilagine articolare dove si deposita a livello delle microirregolarità superficiali.
Di aspetto fioccoso-gelatinoso, è in grado di legare considerevoli quantitativi di acqua che tende a rilascire quando è sottoposto a forze di compressione. In questo caso, può in parte transitare ad una fase di sol e cedere acqua utile per l'abbattimento del calore prodottosi. Può successivamente riacquistare il proprio stato fisico chimico.
In corso di osteoartrosi tende progressivamente ad assottigliarsi fino a scomparire del tutto, privando in questo modo la superficie articolare di un fondamentale meccanismo difensivo.

STROMALISINA: enzima dotato di marcata attività nei confronti dei proteoglicani della sostanza fondamentale che attacca riducendoli in frammenti.
È prodotta dal condrocita che la utilizza per controllare il turnover catabolico della matrice cartilaginea articolare. In condizioni patologiche è la principale responsabile della demolizione proteoglicanica.

TIMP: inibitori della metalloproteasi, impediscono un precoce funzionamento delle metalloproteasi. Si tratta di proteine a funzione allosterica in grado di bloccare siti enzimatici preposti alla catalisi attraverso una inibizione di tipo "sterico". La loro rimozione attiva la metalloproteasi.
Le citochine sono in grado di poter svolgere questa azione di rimozione.

TNF: acronimo di Tumor necrosis factor. Molecola a struttura proteica in grado di indurre un effetto altamente citotossico.
Può essere prodotta e dimostrata in corso di processi flogistici articolari come produzione di popolazioni linfomonocitarie.

VIRAGGIO METABOLICO: espressione per indicare le modificazioni funzionali e metaboliche a cui va incontro il sinoviocita B in corso di processi reattivi. Uno dei dati più importanti è la incapacità della cellula a produrre acido ialuronico ad alto peso molecolare, privilegiando invece la sintesi dei bassi pesi.
Un trattamento con acido ialuronico ad alto peso sembra essere in grado di riindurre la sintesi dell'alto peso sia in vivo che in vitro.

VISCOSITÀ: Caratteristica dei liquidi in cui le particelle che lo costituiscono incontrano difficoltà nello scorrere le une rispetto le altre. Nel liquido sinoviale la viscosità è in gran parte conferita dall'acido ialuronico e dalle altre micromolecole presenti. La viscosità si può monitorare attraverso numerosi parametri tra i quali il coefficiente di vicosità. L'analisi della viscosità suggerisce eventuali cambiamenti nella composizione quantitativa e nell'assetto tridimensionale delle molecole presenti nel liquido.
In corso di sinovite si realizza una variazione marcata della viscosità direttamente collegabile alla riduzione del peso molecolare dello ialuronico. A seguito del trattamento con Hyalgan le caratteristiche di viscosità del liquido sinoviale tendono a riportarsi nella norma.

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